Forschungsgebiet T-Helferzellen bei Allergien

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Regulatorische T-Zelle (Treg)

T-Helferzellen erkennen von den APCs präsentierte Antigene und leiten daraufhin die weitergehende Immunantwort ein. Anhand der von ihnen produzierten Zytokine werden sie in zwei Untergruppen eingeteilt.

Die TH1-Zellen sind unter anderem für die Abwehr von Viren zuständig und induzieren die Bildung von IgG-Antikörpern, die beispielsweise nach einer überstandenen Maserninfektion für lebenslange Immunität sorgen. TH2-Lymphozyten hingegen setzen mit Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) zwei Zytokine frei, welche den B-Zellen das Signal geben, die allergietypischen IgE-Antikörper herzustellen.

Zudem sezernieren sie mit IL-5 den entscheidenden Trigger für das Wachstum und die Differenzierung von eosinophilen Granulozyten. Diese Immunzellen tragen maßgeblich zur anhaltenden Entzündung in den Atemwegen von Patienten mit allergischem Asthma bei.

In Kürze:

Bei den T-Helferzellen unterscheidet man die TH1- und die TH2-Lymphozyten, die jeweils ihre eigenen Botenstoffe  freisetzen. Ein Überwiegen der TH2-Antwort gilt nach wie vor als ein zentraler Mechanismus der allergischen Entzündungsreaktion. Neue Forschungsergebnisse zeigen aber, dass am Krankheitsgeschehen noch weitere T-Helferzell-Subtypen wie die TH22-Zellen beteiligt sind.

Balance zwischen TH1 und TH2 verschoben

Bei Allergikern ist die Balance zwischen den TH1- und TH2-Lymphozyten zugunsten der TH2-Zellen verschoben. Dieses Überwiegen der TH2-Antwort bei gleichzeitig abgeschwächter TH1-Antwort konnte in zahlreichen wissenschaftlichen Untersuchungen belegt werden und gilt deshalb Schlüsselmechanismus des Allergiegeschehens.

Dass Typ-2-T-Helferzellen für die allergische Immunantwort die zentrale Rolle einnehmen, steht eigentlich ebenfalls außer Zweifel. Eigentlich, weil Wissenschaftler vom Zentrum Allergie und Umwelt (ZAUM) gemeinsam mit Kollegen aus Rom und London 2009 eine bis dato unbekannte Untergruppe von T-Helferzellen entdeckte.

Die Bedeutung dieser TH22-Zellen für die Entstehung von Allergien wird seitdem am ZAUM – einer gemeinsamen Einrichtung des Helmholtz Zentrum München und der TU München – intensiv unter die Lupe genommen. Erste Forschungsergebnisse deuteten darauf hin, dass die Zellen und ihr Signalmolekül IL-22 den Entzündungsvorgang eindämmen.

Wie sich dann zeigte, besteht dieser schützende Effekt auf das Gewebe aber nur anfangs. Später sind die TH22-Zellen nach dem momentanen Stand der Erkenntnis in die Remodeling genannten Umbauprozesse involviert, die dazu führen, dass allergisches Asthma und Neurodermitis chronisch werden.

Die Wissenschaftler wissen, dass bei den TH22-Zellen noch einiges an Forschungsbedarf besteht. Dies gilt generell für die Rolle der TH-Zellen bei Allergien. Denn wie sich derzeit mehr und mehr herauskristallisiert, gibt es auch innerhalb der T-Helferzell-Gruppen noch Untergruppen, die sich voneinander unterscheiden. Diese Subpopulationen müssen noch eingehender untersucht werden. Sie könnten das Krankheitsgeschehen detaillierter erklären als das „klassische“ Modell des Ungleichgewichts zwischen TH1- und TH-2 Antwort. Manche Experten sprechen deshalb von einer neuen Ära in der Allergieforschung.

Die körpereigene Abwehr

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Allergien und Immunabwehr

Dass unser Immunsystem auf Allergene anspricht, ist ein ganz normaler Prozess, der bei jeder und jedem stattfindet. Zu der Überempfindlichkeitsreaktion, die allergische Erkrankungen kennzeichnet, kommt es aber nur bei einem relativ kleinen Teil der Menschen. Beim Gros der Bevölkerung toleriert die körpereigene Abwehr die potenziellen Allergieauslöser und sorgt so dafür, dass sie nicht zu Allergikern werden. Welche molekularen und zellulären Vorgänge diese Immuntoleranz bedingen, ist ein großer Schwerpunkt der Allergieforschung, dem sich derzeit sehr viele Wissenschaftler widmen.

Im Fokus: Regulatorische T-Zellen

Schon seit längerem im Fokus stehen dabei die regulatorischen T-Zellen (Tregs). Sie unterdrücken die Typ-2-T-Helferzellen und halten so die Balance zwischen TH1- und TH2-Antwort aufrecht. So weiß man seit kurzem, dass in der Lunge von Kindern mit allergischem Asthma die Zahl der Tregs verringert und deren Funktion beeinträchtigt ist. Durch diese Einschränkungen werden die TH-2-Zellen dort nicht mehr in ausreichendem Maß gebremst. Über die Botenstoffe Transforming Growth Factor (TGF) und Interleukin-10 haben die regulatorischen T-Zellen zudem eine direkte hemmende Wirkung auf Mastzellen, eosinophile und basophile Granulozyten, die an der allergischen Entzündungsreaktion federführend beteiligt sind.

Darüber hinaus unterbindet IL-10, der Hauptbotenstoff der regulatorischen Helferzellen, die Herstellung des Antikörpers Immunglobulin E (IgE) und fördert die Bildung eines anderen Antikörpers, des IgG4. Dass diese Immunglobuline entscheidend zur Allergentoleranz beitragen, haben wissenschaftliche Untersuchungen erst jüngst gezeigt. Ebenfalls noch recht neu ist die Erkenntnis, dass regulatorische B-Zellen die Produktion von IgG4 anregen. Dieser IgG-Subtyp blockiert die Bindung von Allergenen an IgE-Antikörper auf Mastzellen und basophilen Granulozyten, was die Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch diese Zellen verhindert.

Weitere Akteure der Immuntoleranz

Auch andere Immunzellen wie Subtypen der dendritischen Zellen und die natürlichen Killerzellen produzieren Interleukin-10 und scheinen so an einer gesunden Antwort des Abwehrsystems auf die körperfremden Proteine mitzuwirken. Alleinverantwortlich für die Immuntoleranz sind die regulatorischen T-Zellen demnach offenbar nicht. Dass ihnen dabei die Schlüsselrolle zukommt, steht dank zahlreicher Forschungsarbeiten mittlerweile aber außer Zweifel. Welche molekularen Mechanismen allerdings genau die Immuntoleranz steuern, wird gerade erst besser verstanden.

Um Licht ins Dunkel zu bringen, nahm ein von Wissenschaftlern/innen des Instituts für Immunologie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz geleitetes Team die regulatorischen Helferzellen (Tregs) von Patienten mit allergischem Asthma genauer unter die Lupe. Dabei stießen sie auf einen bis dato unerforschten Subtyp von Tregs, der auf seiner Oberfläche ein Protein namens Immunglobuline-like transcript 3 (ILT3) trägt. Die ILT3-Tregs sind nicht in der Lage, überschießende Immunreaktionen zu verhindern, sondern begünstigen diese sogar.

Wie weitere Untersuchungen offenbarten, wird ihre Bildung durch die Proteinkinase CK2 geregelt. Proteinkinasen sind im Allgemeinen an der Weiterleitung von extrazellulären Signalen im Inneren einer Zelle beteiligt. Legten die Mainzer Forscher mit gentechnischen Methoden die Proteinkinase CK2 in regulatorischen T-Zellen lahm, entwickelten sich verstärkt ILT3-Tregs. Was im Umkehrschluss bedeutet: Erst CK2 versetzt Tregs in die Lage, die exzessive TH2-Antwort, die Allergien kennzeichnet, effektiv zu unterdrücken.

Ihre Erkenntnisse über die ILT3-Tregs und deren Beteiligung an der Entstehung und Aufrechterhaltung von allergischem Asthma sehen die Wissenschaftler als wichtigen Schlüssel für die Entwicklung innovativer Therapien. Optimistisch stimmt sie dabei nicht zuletzt, dass sie bereits einen Weg gefunden haben, die Entstehung ihres neu entdeckten Treg-Subtyps zu beeinflussen.

In Kürze:

Bei Allergikern bedingen Substanzen aus der Umwelt eine Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems. Bei Gesunden hingegen akzeptiert die körpereigene Abwehr solche Allergene. Entscheidend für die Entwicklung dieser sogenannten Immuntoleranz sind die regulatorischen T-Zellen – kurz Tregs.

Antigene machen sich Lücken im Treg-Schutzwall zunutze

Auf welche Weise das Immunsystem harmlose Bestandteile in der Atemluft wie Pflanzenpollen, den Kot von Hausstaubmilben oder Schimmelpilzsporen identifiziert und allergische Reaktionen aktiv unterdrückt, untersucht auch die Arbeitsgruppe Zelluläre Immunologie an der Charité Universitätsmedizin Berlin und am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin.

Dass regulatorische T-Zellen die Immuntoleranz gegenüber solchen Aeroallergenen erhöhen, konnte das Team wie erwartet bestätigen. Wie die Wissenschaftler beim Vergleich zwischen Allergikern und Gesunden dann aber überraschenderweise feststellten, waren die Allergien entgegen ihrer Annahme nicht auf eine gestörte Funktion der Tregs zurückzuführen. Stattdessen stellten sie fest, dass der Treg-Schutzwall sowohl bei Betroffenen als auch bei Nicht-Betroffenen kleine Lücken aufweist.

Insbesondere so genannte Particle-associated Antigens, die sich sehr schnell von den eingeatmeten allergenen Teilchen ablösen, können sich offenbar der Kontrolle durch die regulatorischen T-Zellen entziehen. Wie Analysen ergaben, sind es genau diese Proteine, gegen die sich die allergietypische TH-2-Antwort dann richtet.

Allergiker verfügen damit sehr wohl über einen effektiven Schutzmechanismus gegenüber potenziell allergenen Substanzen in der Luft, den einige Particle-associated Antigens aber unterlaufen können. Diese wenigen Lücken ließen sich zum Beispiel mit der spezifischen Immuntherapie gezielt schließen, meinen die Berliner Forscher. Dass die umgangssprachlich oft als Allergieimpfung bezeichnete SIT die erwünschte allergenspezifische T-Zell-Toleranz induzieren kann, ist inzwischen in verschiedenen wissenschaftlichen Studien belegt.

Letzte Aktualisierung: 13. März 2017 / Quellen
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13. März 2017
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Prof. Dr. Carsten Schmidt-Weber

Helmholtz Zentrum München,
Institut für Allergieforschung/
TU München / Zentrum Allergie und Umwelt

E-Mail: carsten.schmidt-weber noSp@m@helmholtz-muenchen.de