Wirkstoffforschung

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Die Forschung arbeitet intensiv an der Entwicklung neuer Medikamente gegen Allergien.

Oft lindern oder beseitigen die zahlreich verfügbaren Medikamente gegen Allergien zwar die Beschwerden der Betroffenen, eine ursächliche Heilung – das große Ziel der Medizin – ermöglichen sie jedoch nicht. So existiert zwar beispielsweise mit der spezifischen Immuntherapie eine Behandlungsmethode, die an den Ursachen ansetzt. Sie steht allerdings nur für einige Allergieformen zur Verfügung, wirkt nicht bei allen Betroffenen gleich gut, ist langwierig und birgt die Gefahr von Nebenwirkungen. Fast alle anderen Medikamente für Allergiker bekämpfen ausschließlich die Symptome oder greifen relativ unspezifisch in die Krankheitsmechanismen ein. Beispielsweise dämpfen die gerade bei schweren allergischen Erkrankungen bislang unverzichtbaren Glukokortikoid-Präparate generell die körpereigene Abwehr und nicht nur die allergietypische Immunreaktion.

Da zudem die Zahl der Allergiker immer weiter ansteigt, arbeitet die Forschung intensiv an neuen, verbesserten Wirkstoffen. Einige Substanzen werden bereits im ärztlichen Alltag eingesetzt oder stehen kurz vor der Zulassung. Andere vielversprechende Ansätze befinden sich noch in einer früheren Phase der Entwicklung, die lang und kostenintensiv ist. So dauert es im Durchschnitt zwölf Jahre und kostet bis zu einer Milliarde Euro, bis ein Wirkstoff von der Idee zur Marktreife gebracht ist.

Grundlagen der Wirkstoffforschung

Die Entwicklung eines neuen Wirkstoffs verläuft in mehreren Phasen. Der erste und ganz entscheidende Schritt besteht darin, einen geeigneten Ansatzpunkt für eine medikamentöse Therapie zu finden. Gesucht werden Zielmoleküle und –strukturen, die direkt oder indirekt am Krankheitsgeschehen beteiligt sind. Das fällt umso leichter, je besser die hinter der Erkrankung stehenden biochemischen Prozesse im Körper verstanden werden. Die erfolgreiche Entwicklung eines Medikaments setzt somit viel Grundlagenforschung voraus. Im Fokus der Wirkstoffforschung stehen Enzyme – Proteine, die Stoffe chemisch umwandeln, Hormone und andere Botenstoffe sowie deren Bindungsstellen auf der Oberfläche und im Inneren von Zellen. Über diese Signalmoleküle und Rezeptoren werden letztlich alle Vorgänge und Funktionen im menschlichen Körper gesteuert. Das macht sie zu potenziellen therapeutischen Zielmolekülen, die durch die „passende“ Substanz gehemmt oder stimuliert werden können.

In Kürze:

Der erste Schritt bei der Entwicklung neuer Medikamente besteht darin, Zielmoleküle und –strukturen zu finden, die an der Erkrankung beteiligt sind. Ist das geschafft, müssen Wirkstoffkandidaten gefunden werden, die mit diesen Zielmolekülen  interagieren.

Schritt 1 - Wirkstoffkandidaten finden

Hat sich eine aussichtsreiche Zielstruktur herauskristallisiert, beginnt die Fahndung nach Wirkstoffen, die mit ihr interagieren. Vollständig automatisierte Verfahren wie das Hochdurchsatz-Screening ermöglichen es heute in relativ kurzer Zeit, unter Hunderttausenden small molecules - das sind kleine chemische Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als 500 Dalton – jene zu finden, die an das Zielmolekül binden. Computerprogramme berücksichtigen heute Informationen über die chemische Struktur des Zielmoleküls und erlauben so eine deutlich zielgerichtetere Suche nach geeigneten Wirkstoffkandidaten. Inzwischen können am Computer auch virtuelle Moleküle konstruiert werden, die nach dem Stand des Wissens sehr wahrscheinlich zum Zielmolekül passen. Anschließend werden Datenbanken nach realen Molekülen durchforstet, die ähnliche Eigenschaften wie die virtuellen Moleküle aufweisen.

Gut zu wissen:

Für den Test von Wirkstoffen haben viele Pharmafirmen riesige Bibliotheken mit fast allen erdenklichen Substanzen angelegt. Sie beinhalten sowohl synthetisch hergestellte Stoffe, als auch solche, die aus Pflanzen, Pilzen, Algen, Bakterien und anderen Lebewesen isoliert worden sind.

Schritt 2 - Vom Zielmolekül zur Wirksubstanz

Hat man ein geeignetes Zielmolekül gefunden, startet der nächste Entwicklungsschritt, der Jahre in Anspruch nehmen kann. Denn jetzt muss die Substanz so optimiert werden, dass sie auch andere Anforderungen an ein modernes Medikament erfüllt. Das bedeutet beispielsweise, dass der Körper den Wirkstoff überhaupt aufnimmt, dass er nicht zu schnell abgebaut wird und möglichst selektiv an seine Zielstruktur bindet. Mitunter braucht es Hunderte chemischer Umbauten und Verbesserungsschritte, um einem Wirkstoffkandidaten alle notwendigen Eigenschaften zu verleihen.

Schritt 3 - Vorklinische Tests

Ist das geschafft, folgt die vorklinische Phase. Mit Computersimulationen, Tests an Bakterien, Zell- und Gewebekulturen sowie im Tiermodell wird einer Vielzahl wichtiger Fragestellungen nachgegangen. Besitzt der Wirkstoff überhaupt den erhofften physiologischen Effekt? Treten Nebenwirkungen auf und ab welcher Dosierung? Wie wird die Substanz aufgenommen, verteilt, verstoffwechselt und ausgeschieden? Nur wenn ein Wirkstoff die vorklinischen Tests erfolgreich abgeschlossen hat und damit die Ansprüche an seine Wirksamkeit und Sicherheit erfüllt, geht es in die klinische Prüfung am Menschen, für die strenge ethische und wissenschaftliche Regeln gelten.

Schritt 4 - Klinische Studien

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Im Rahmen der klinischen Studien werden Wirkstoffe an Probanden geprüft.

In sogenannten Phase I-Studien wird die Substanz an gesunden Probanden auf ihre Verträglichkeit und auf mögliche Wechselwirkungen geprüft. An den Phase II-Studien nehmen erstmals auch Patienten teil. An üblicherweise zwischen 50 und 500 Betroffenen, die sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärt haben, wird analysiert, wie ausgeprägt der erwünsche Effekt auf die Erkrankung ist, wie häufig welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosis sich am besten für die Behandlung eignet. In der klinischen Phase III muss das Medikament dann beweisen, dass seine Sicherheit und Wirksamkeit sich auch an vielen Tausenden von unterschiedlichen Patienten bestätigt.

Sind all diese klinischen Phasen abgeschlossen, erstellt die Entwicklungsfirma ein technisches Dokument. Basierend auf diesem manchmal mehrere Hundert Aktenordner dicken Dokument entscheiden die zuständigen Arzneimittelbehörden, ob das Präparat zugelassen wird. Entspricht es allen Anforderungen und Qualitätsstandards, kommt das Medikament auf den Markt. Selbst nach Markteinführung achten Hersteller und Behörden auf seltene Wirkungen und Nebenwirkungen des neuen Medikaments, die sich erst zeigen, wenn sehr viele Menschen behandelt werden.

In Kürze:

Die klinische Testung eines Wirkstoffs erfolgt in mehreren Phasen. Entscheidend für die Zulassung sind die Phase-III-Studien, in denen das Medikament an Tausenden von Patienten erprobt wird.

Bei der Wirkstoffentwicklung für allergische Krankheitsbilder haben verschiedene neuartige Substanzen diese Hürde entweder gerade genommen oder stehen kurz vor der Zulassung. Andere neue Wirkstoffe aus unterschiedlichen Klassen befinden sich noch in einer früheren Phase der Entwicklung und liefern vielversprechende Zwischenergebnisse. Diese Dynamik konnte nur entstehen, weil Wissenschaftler die genetischen Hintergründe, die immunologischen Mechanismen und den Entzündungsprozess von Allergien immer besser verstehen.

DNAzyme

Eine noch sehr neue Klasse von Wirkstoffen, auf die Allergieforscher große Hoffnungen setzen, sind sogenannte DNAzyme. Dabei handelt es sich um kurze, einsträngige DNA-Moleküle, die künstlich hergestellt werden und eine enzymatische Wirkung besitzen. Ein solches DNAzym ist der Wirkstoff SB010, den Wissenschaftler der Phillips-Universität Marburg in jahrelanger Arbeit gemeinsam mit einem Biotech-Unternehmen entwickelt haben. (Sein Zielobjekt sind Entzündungszellen, die die allergische Entzündungsreaktion orchestrieren.)

Vielversprechende Studienergebnisse zu SB010

Versuche im Reagenzglas und tierexperimentelle Untersuchungen verliefen so aussichtsreich, dass das Forscherteam SB010 inzwischen an Betroffenen mit allergischem Asthma erprobt hat. In der an sieben Zentren durchgeführten Doppelblindstudie inhalierten 21 Teilnehmerinnen und Teilnehmer über 28 Tage jeden Morgen das neuartige Medikament mit Hilfe eines Verneblers. Die übrigen 19 Probanden erhielten für den gleichen Zeitraum ein wirkungsloses Placebo. Im Vergleich schwächten sich die Beschwerden der mit dem DNAzym behandelten Patienten deutlich ab, und auch ihre Lungenfunktion nach Allergenbelastung verbesserte sich deutlich. Außerdem erwies sich die Therapie als sicher und gut verträglich. Das renommierte New England Journal of Medicine lobte den Ansatz als sehr vielversprechend.

Eine klinische Studie mit einer wesentlich größeren Teilnehmerzahl soll jetzt klären, ob das SB010 tatsächlich eine neue Therapieoption für die geschätzten 150 Millionen Patienten sein kann, die weltweit an allergischem Asthma erkrankt sind. Darüber hinaus wird an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Medizinischen Hochschule Hannover mittlerweile untersucht, inwieweit sich der Wirkstoff auch für die Behandlung der Neurodermitis eignet. Hier ist das GATA-3-spezifische DNAzym in einer Emulsion enthalten, die auf die betroffenen Hautbereiche aufgetragen wird. Bis die ersten Medikamente dieser Klasse auf den Markt kommen, dürfte allerdings noch einige Zeit vergehen.

Antikörper gegen eosinophiles Asthma

Bereits seit 2016 in Deutschland erhältlich sind mit Mepolizumab und Reslizumab zwei neue monoklonale Antikörper gegen den Botenstoff Interleukin-5 (IL-5). Dieser besitzt eine zentrale Bedeutung für Aktivierung, Reifung und Überleben von eosinophilen Granulozyten. Die Eosinophilen wiederum sind maßgeblich verantwortlich für die anhaltende Entzündung in der Lunge, aber auch in Nase und Nasennebenhöhlen von Asthmatikern. Mepolizumab oder Reslizumab kommen in der Therapie schwerer Fälle von eosinophilem allergischem Asthma zum Einsatz, die auf die Standardbehandlung nicht ausreichend ansprechen. Hier senken sie  die Rate der Exazerbationen und verbessern die Lungenfunktion.

Ebenfalls in den IL-5-Signalweg greift Benralizumab ein, ein weiterer neu entwickelter monoklonaler Antikörper. Der Wirkstoff richtet sich nicht direkt gegen IL-5, sondern blockiert stattdessen den IL-5-Rezeptor auf den Eosinophilen. Die Folgen sind aber gleich – ein Abfall der eosinophilen Granulozyten. Zwei im Jahr 2016 veröffentlichte Phase-III-Studien zeigten, dass auch Benralizumab bei Patienten mit ausgeprägtem eosinophilen Asthma die Zahl der Exazerbationen signifikant verringert und positive Auswirkungen auf die Lungenfunktion hat. Aufgrund dieser Resultate ist damit zu rechnen, dass auch dieser monoklonale Antikörper schon bald die Zulassung erhält.

Die Erwartungen nicht erfüllen konnten bislang zwei monoklonale Antikörper mit Interleukin-13 als Target - Tralokinumab und Lebrikizumab. Nach den enttäuschenden Ergebnissen zweier Phase-III-Studien zu Lebrikizumab bei Asthma, die im September 2016 vorgestellt wurden, wurde die weitere Entwicklung dieses Medikaments vorerst eingestellt. Die negativen Ergebnisse sind möglicherweise auf den Einschluss von Patienten mit zu geringem Asthma-Schweregrad zurückzuführen. Die Schlussfolgerung ist verfrüht, dass Interleukin-13 kein vielversprechendes Therapieziel ist. Das Beispiel zeigt, wie lang und hürdenreich der Weg von der Idee bis zum Patienten für die Wirkstoffforschung sein kann. Trotz solcher Rückschläge sind sich Experten aber einig, dass monoklonale Antikörper die Therapie allergischer Erkrankungen in den nächsten Jahren ganz wesentlich verbessern werden.

Wirkstoffe für die spezifische Immuntherapie

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Bei der subkutanen Immuntherapie (SCIT) wird der Wirkstoff als Spritze unter die Haut verabreicht.

Die bislang einzige Möglichkeit, Allergien wirklich zu heilen, ist die spezifische Immuntherapie (SIT). Hier bekommen Betroffene  das Allergen wiederholt und in ansteigenden Dosen verabreicht – bei der subkutanen Immuntherapie (SCIT) als Spritze unter die Haut oder bei der sublingualen Immuntherapie (SLIT) in Form von Tropfen in die Mundhöhle oder einer Tablette, die unter die Zunge gelegt wird. Dadurch gewöhnt sich das Immunsystem mit der Zeit an den Allergieauslöser und die überschießende Abwehrreaktion bleibt im Zuge dieser sogenannten Toleranzentwicklung aus.

Von Heuschnupfen bis hin zu Allergien gegen Hausstaubmilben und Insektengift – die auch als Hyposensibilisierung oder umgangssprachlich Allergie-Impfung bezeichnete Methode wird von Allergologen schon lange sehr erfolgreich eingesetzt. Allerdings gibt es einige Schwachpunkte. So dauert die Behandlung mehrere Jahre und funktioniert nicht bei allen Allergieformen. Außerdem besteht die Gefahr von Nebenwirkungen, die bis hin zum anaphylaktischen Schock gehen können. Deshalb arbeitet die Wirkstoffforschung intensiv daran, die spezifische Immuntherapie noch weiter zu verbessern.

Natürliche Allergene und Adjuvantien

Ein wichtiger Bereich sind die Allergoide. Dabei handelt es sich um natürliche Allergene, deren dreidimensionale Struktur chemisch so modifiziert ist, dass sie von den allergieauslösenden IgE-Antikörpern weniger gut erkannt werden. Das schwächt die allergischen Symptome ab, die als unerwünschte Nebenwirkung der spezifischen Immuntherapie (SIT) auftreten können. Der toleranzbildende Effekt hingegen bleibt erhalten. Die Allergoide setzen sich in der spezifischen Immuntherapie mehr und mehr durch, ebenso wie die sogenannten Adjuvantien. Dabei handelt es sich um Hilfssubstanzen, die dem „Impfstoff“ beigefügt werden und dessen immunologische Wirkung verstärken.

Die Adjuvantien sind für die Wissenschaft ein aussichtsreiches Instrument, um die spezifische Immuntherapie künftig noch effektiver und verträglicher zu machen. Am Paul Ehrlich-Institut, dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, arbeitet eine Forschungsgruppe an der Entwicklung von modularen Allergentherapeutika (MAT) für die SIT. Die MATs verbinden Adjuvantien mit rekombinanten Allergenen. Allergenextrakte enthalten immer eine Proteinmischung, deren Zusammensetzung schwanken kann. Rekombinante Allergene hingegen bestehen exakt aus dem Protein, gegen das bestimmte Patienten IgE-Antikörper bilden und das so die allergische Reaktion hervorruft. Hergestellt werden sie mit gentechnischen Methoden.

Als Adjuvantien kommen bakterielle und virale Strukturen zum Einsatz, die an Rezeptoren von Immunzellen binden. Mit Hilfe dieser „Pathogen-Associates Molecular Patterns“ (PAMPs) wollen die Forscher die körpereigene Abwehr dahingehend beeinflussen, dass die allergenspezifische Immunantwort unterdrückt wird. Ihre modularen Allergentherapeutika sollen eine verbesserte Wirksamkeit besitzen und möglichst keine unerwünschten Effekte hervorrufen, hoffen die Forscher. Untersuchungen in Zellkulturen und an allergischen Mausmodellen deuten darauf hin, dass die MATs diese Erwartungen erfüllen könnten. Bevor sie für die spezifische Immuntherapie an Betroffenen in Frage kommen, ist allerdings noch einiges an Forschungsarbeit erforderlich.

Nanotransporter für die Immuntherapie

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Wissenschaftler arbeiten an neuen Wirkstoffen.

Eine schnellere, risikoärmere Hyposensibilisierung ist auch das Ziel von Wissenschaftlern der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz. Dazu verpacken sie den Impfstoff in nur wenige Nanometer messende Kapseln aus Polyethylenglykol (PEG) – eine Substanz, die in Arzneimitteln schon länger als Wirkstoffträger verwendet wird. Die Nanotransporter werden ins Unterhautfettgewebe gespritzt und dort von Zellen aufgenommen, die als Wächter des Immunsystems für körperfremde Substanzen fungieren. In der sauren Umgebung mit einem pH-Wert von 5, die im Inneren der antigenpräsentierenden Zellen herrscht, zerfällt die PEG-Hülle binnen weniger Tage und entlädt ihre Fracht. Durch die Verkapselung sind die Impf-Proteine zunächst von den allergieauslösenden IgE-Antikörpern abgeschirmt. Erst wenn sie den richtigen Platz erreicht haben, werden die Allergene aus ihrem Versteck freigesetzt. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen.

Dass ihr Konzept grundsätzlich funktioniert, haben die Forscher in Zellstudien und im Tiermodell belegt. Im nächsten Schritt wollen sie einen „molekularen Adressaufkleber“ entwickeln, der an der Außenseite der Nanokapseln angebracht ist und diesen den Weg zu ihren Zielzellen weist.

Ein Team von der Northwestern University in Chicago hat die spezifische Immuntherapie mit Nanotransportern bereits an Mäusen mit allergischem Asthma erprobt. Durch die Behandlung entwickelten die Tiere eine anhaltende Toleranz gegenüber dem auslösenden Allergen – in diesem Fall gegenüber einer in Eiern enthaltenen Eiweißverbindung. Selbst wenn die Mäuse das Eiprotein direkt in die Lunge gesprüht bekamen, blieb der Asthmaanfall aus, berichteten die Wissenschaftler. Ersichtlich wurde die Wirkung auch daran, dass der Blutspiegel der IgE-Antikörper sank, und die Entzündung der Atemwege verschwand. Dass die Nanofähren sich mit verschiedensten Allergenen beladen lassen – von Erdnussprotein bis hin zu Beifuß- oder Birkenpollen – macht den Ansatz universell einsetzbar. Ob diese neuartige Form der spezifischen Immuntherapie auch beim Menschen funktioniert, und ob sie  – wie die US-Forscher sagen – Betroffene mit lebensbedrohlichen Allergien künftig sogar heilen könnte, müssen weitere Studien erst noch zeigen.

In Kürze:

Die spezifische Immuntherapie (SIT) ermöglicht es, Betroffene dauerhaft von ihrer Erkrankung zu befreien. Mit synthetischen Allergenen, verstärkenden Hilfssubstanzen, und neuen  Verpackungen des „Impfstoffs“ soll die SIT künftig noch wirksamer und sicherer werden.

Epikutane Immuntherapie

In einer Phase-III-Studie wird derzeit ein Pflaster zur spezifischen Immuntherapie von Erdnussallergikern erprobt – mit viel versprechenden Zwischenergebnissen. Das elektrostatische Patch bringt das Allergen nicht ins Unterhautfettgewebe, sondern in die Epidermis genannte oberste Hautschicht. Diese als epikutane Immuntherapie (EPIT) bezeichnete Vorgehensweise soll eine besonders effektive Hyposensibilisierung ermöglichen. Wie Zwischenergebnisse zeigen, scheint das sehr einfach und in Eigenregie anwendbare Pflaster sich besonders für junge Studienteilnehmer zwischen vier und elf Jahren zu eignen.

 

 

 

Letzte Aktualisierung: 06.März 2017 / Quellen
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Quellen:
  • Bachert, C. et al.: Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. In: JAMA 315 (5):469-479, 2016
  • Wang, D. et al.: Immunological Targets in Atopic Dermatitis and Emerging Therapies. In: American Journal of Clinical Dermatology 2016, 17(5): 425-443 

  • Wenzel, S. et al.: Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting beta2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. In: Lancet 388 (10039): 31-44, 2016
Letzte Aktualisierung:
06.März 2017
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