Antikörper-Therapien

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Antikörper werden per Spritze verabreicht

Im Labor hergestellte Antikörper können Entzündungen lindern, wie sie etwa bei allergischem Asthma, Neurodermitis (atopisches Ekzem) und Nesselsucht (Urtikaria) auftreten. Sie kommen zum Einsatz, wenn die herkömmliche Therapie nicht gut genug anschlägt. Manche von ihnen haben sich bereits einige Jahre lang bewährt, wie Omalizumab bei Asthma. Andere sind neu auf dem Markt, wie Dupilumab für Neurodermitis. Viele weitere werden gerade entwickelt. Was steckt hinter den Mitteln, die auf –mab enden?

Neurodermitis, Asthma und Urtikaria haben eines gemeinsam: Entzündungsreaktionen des Immunsystems, ausgelöst durch eigentlich harmlose Stoffe. Diese überschießenden Reaktionen einzudämmen, ohne die Abwehrkräfte insgesamt zu schwächen - das sollen Mittel leisten, die sich Wirkstoffentwickler beim Körper selbst abgeschaut haben: Antikörper. Das sind große Proteine, die sich an bestimmte Strukturen anheften. Dadurch können sie diese außer Gefecht setzen. Der Körper nutzt unterschiedlichste Antikörper gegen Erreger und Gifte.

 

Das Immunsystem mit den eigenen Waffen beeinflussen

Wissenschaftler haben diese Stoffe künstlich nachgeahmt, allerdings in einer so abgewandelten Form, dass sie sich gegen Stoffe im Immunsystem selbst richten. Das Praktische an diesen Antikörpern: Sie sind sehr spezifisch und können so ganz bestimmte Schritte in einer Immunreaktion blockieren, während parallele Prozesse ungestört weiterlaufen. Die Antikörper gehören zu der großen Gruppe Arzneimittel, die Biologika (Einzahl: Biologikum), manchmal auch Biologics oder Biologicals genannt werden. Dieser Begriff fasst verschiedene gentechnisch (rekombinant) hergestellte Proteine zusammen, die aus Zellkulturen gewonnen werden und körpereigenen Substanzen nachempfunden sind.

Die Abläufe im Immunsystem sind kompliziert und vielfältig. (Dieses Video auf Vimeo zeigt dies anhand der Allergieentstehung.) An einer Überreaktion, die körperliche Beschwerden verursacht, sind sehr viele Immunzellen beteiligt, die miteinander kommunizieren. Dazu nutzen sie Botenstoffe, die wie Befehle funktionieren. Eine Zelle sendet sie aus, eine andere Zelle nimmt sie über sogenannte Rezeptoren wahr (eine Art Empfangsgerät der Zelle). Um diese Kommunikation zu durchkreuzen, kann man entweder die Botenstoffe abfangen oder den Empfang blockieren. Hier kommen die künstlichen Antikörper ins Spiel. Diese heften sich an Botenstoffe oder Rezeptoren und hemmen dadurch deren Aktivität.

Durch biotechnologische oder zellbiologische Verfahren kann man Antikörper so herstellen, dass sie alle gleich sind. In der Fachsprache werden sie monoklonale Antikörper genannt. Auf Englisch heißen sie monoconal antibodies, daher enden die Wirkstoffnamen auf „–mab“.

Vor- und Nachteile von Antikörpern

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Monoklonale Antikörper werden in der Therapie eingesetzt

Biologika werden zumeist als Spritze (Injektion) unter die Haut (subkutan) verabreicht, seltener auch in den Muskel (intramuskulär) oder als Infusion in die Vene (intravenös). Die Antikörper sind recht beständig und wirken im Körper mehrere Wochen lang. Danach richten sich auch die Zeitabstände, in denen sie gegeben werden müssen.

Einige Biologika zeigen eine gute Wirksamkeit bei Krankheiten, die mit Entzündungen zusammenhängen. Dupilumab bei mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis etwa. Omalizumab bei schwerem allergischem Asthma. Sie werden bisher als Ergänzung zu bestehenden Therapien genutzt und nur dann eingesetzt, wenn das Krankheitsbild schwer ist und eine Standardtherapie für Asthma, Neurodermitis oder Urtikaria nicht ausreicht. Nicht alle Patienten, für die die Antikörper in Frage kommen, sprechen auf die Medikamente an, wie Studien zeigen. Manche zeigen gar keine Verbesserung. Deshalb ist es geboten, nach einigen Monaten zu überprüfen, ob die Behandlung anschlägt. Die Biologika-Therapie ist mit vergleichsweise hohen Kosten verbunden.

 

Langzeitverträglichkeit noch nicht geklärt

Schlägt die Standardtherapie an, ist sie bisher zu bevorzugen. Zwar sind etwa Kortikosteroide weniger zielgerichtet und dämpfen sehr viele Vorgänge des Immunsystems gleichzeitig. Solange sie aber lokal angewendet werden (als Creme oder Inhalat), begrenzen sich die Nebenwirkungen im Wesentlichen auf das betroffene Organ beziehungsweise Hautareal. Im Vergleich mit einer systemischen Therapie mit Kortikosteroiden (Kortisontabletten) sind sie aber häufig die bessere Option. Ob ein Biologikum eingesetzt wird, sollte ein Arzt oder eine Ärztin entscheiden, der/die sich mit dem jeweiligen Krankheitsbild sehr gut auskennt.

Die meisten Antikörper sind erst seit relativ kurzer Zeit auf dem Markt, das heißt, dass möglicherweise noch nicht alle ihre Langzeitnebenwirkungen bekannt sind. Eine unerwünschte Wirkung einiger Mittel könnte sein, dass die Körperabwehr gegen parasitäre Infektionen geschwächt wird. Zudem kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko für Tumorerkrankungen leicht ansteigt. Denn das Immunsystem, das durch die Antikörper beeinflusst wird, ist auch für die Bekämpfung entarteter Zellen zuständig.

Was leider noch weitgehend fehlt, sind direkte Vergleiche zwischen den verschiedenen Antikörpern, die für allergisches Asthma zugelassen sind. In Studien werden sie zumeist mit Placebo verglichen, jedoch nicht miteinander. Mehr Forschung ist nötig, um Anhaltspunkte zu gewinnen, wer von welchem Mittel wahrscheinlich am meisten profitiert, sodass Ärzte sich bei Therapieentscheidungen besser an individuellen Faktoren ihrer Patientinnen und Patienten orientieren können.

Omalizumab

Omalizumab ist gegen menschliches Immunglobulin E (IgE) gerichtet. IgE wird bei allergischen Reaktionen vermehrt ausgeschüttet. Omalizumab fängt dieses IgE teilweise ab: Es verbindet sich mit dem IgE und verhindert dadurch, dass dieses an Rezeptoren an der Oberfläche von Immunzellen bindet. So werden die weiteren Schritte blockiert, die zu einer allergischen Reaktion führen. Zusätzlich scheint Omalizumab die Ausschüttung von Histamin zu reduzieren.

Anwendung

Omalizumab wird angewendet als Zusatztherapie bei schwerem, anhaltendem allergischem Asthma mit Sensibilisierung gegenüber ganzjährigen Inhalationsallergenen, bei dem es trotz Behandlung mit hochdosierten inhalativen Glukokortikoiden und langwirksamen inhalativen Beta-2-Sympathomimetika noch zu Verschlechterungen (Exazerbationen) kommt.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die zusätzliche Therapie der chronischen spontanen Nesselsucht (Urtikaria), die auf die Behandlung mit Antihistaminika nicht ausreichend anspricht.

Omalizumab wird in zwei- bis vierwöchigen Abständen unter die Haut (subkutan) gespritzt. Dosierung und Häufigkeit der Anwendung werden in Abhängigkeit von der IgE-Konzentration und dem Körpergewicht der Betroffenen festgelegt.

Das Präparat ist zugelassen für Erwachsene und Kinder ab sechs Jahren. Nicht alle prinzipiell für eine Therapie mit Omalizumab in Betracht Kommenden sprechen auf die Behandlung an. Die individuelle Wirksamkeit wird daher nach vier Monaten überprüft und die Behandlung nur bei eindeutigem Therapieerfolg fortgesetzt.

Wichtige Nebenwirkungen und Nachteile

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle (vor allem Schwellungen, Schmerzen, Rötung oder Juckreiz). Darüber hinaus können vielfältige weitere Nebenwirkungen auftreten. In seltenen Fällen kann es bei der Verabreichung zu Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie kommen. Wie bei anderen rekombinant hergestellten Wirkstoffen ist auch diese Therapie mit relativ hohen Kosten verbunden.

Dupilumab

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Antikörper

Dupilumab ist ein sogenannter humaner monoklonaler Antikörper. Die Bezeichnung „human“ bedeutet, dass der Antikörper den Antikörpern, die der menschliche Körper selbst bildet, vollständig entspricht.
Dupilumab besitzt entzündungshemmende Eigenschaften und unterdrückt zusätzlich bestimmte Anteile des Immunsystems, die bei der Entstehung von Ekzemen und Juckreiz bei Neurodermitis eine bedeutende Rolle spielen. Dazu zählen die entzündungsfördernden Botenstoffe (Interleukine, IL) IL-4 und IL-13. Dupilumab hemmt sehr gezielt deren biologische Aktivität, indem es einen Teil des Interleukin-4-Rezeptors (IL-4R) blockiert, an den IL-4 und IL-13 binden. Dieser befindet sich an der Oberfläche von Immunzellen. Wenn Dupilumab den Rezeptor blockiert, dämpft es die Übertragung dieses Signals, die bei Neurodermitis überaktiv ist. So stoppt der Wirkstoff weitere Entzündungsreaktionen.

Anwendung

Dupilumab ist zugelassen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis (atopisches Ekzem, atopische Dermatitis) bei erwachsenen Patienten, wenn äußerlich (topisch) anzuwendende Arzneimittel nicht ausreichend wirksam sind. Betroffene können den Wirkstoff mit einer vorgefüllten Fertigspritze selbst unter die Haut (subkutan) spritzen. Nach einer einmaligen Anfangsdosis von zwei Spritzen ist alle zwei Wochen eine Injektion erforderlich. Die Behandlung kann mit oder ohne eine begleitende äußerliche Anwendung von Glukokortikoiden (Kortison, Steroide) erfolgen.
Derzeit werden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dupilumab auch in Studien mit Kindern untersucht sowie in der Behandlung anderer entzündlicher Erkrankungen, bei denen man annimmt, dass die Zytokine IL-4 und IL-13 bei der Entstehung eine bedeutende Rolle spielen. Dazu zählen allergisches Asthma bronchiale, Nasenpolypen und eosinophile Ösophagitis.

Wichtige Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Dupilumab zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, gefolgt von Entzündungen der Bindehaut (Konjunktivitis) und/oder der Augenlidränder (Blepharitis) sowie Infektionen mit Herpesviren im Mundbereich. Da das Präparat erst seit 2017 zulassen ist, sind die Langzeiterfahrungen mit der Behandlung bislang noch begrenzt. Ähnliches gilt für die Anwendung während der Schwangerschaft, die vorzugsweise zu vermeiden ist. Während der Stillzeit darf Dupilumab nicht angewendet werden.

Mepolizumab

Interleukin 5 (IL-5) ist einer der entscheidenden Immunbotenstoffe im entzündlichen Geschehen bei Asthma bronchiale. Es gilt als wichtiger Botenstoff für das Wachstum, Überleben und die Aktivierung von eosinophilen Granulozyten. Diese Unterart der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) ist bei allergischem Asthma stark vermehrt und spielt im Entzündungsprozess eine wichtige Rolle. Mepolizumab bindet an IL-5 und hemmt dadurch dessen Funktion. So werden die Aktivität und das Überleben der Eosinophilen reduziert.
Bei Patienten mit schwerem Asthma reduzierte sich unter Behandlung mit Mepolizumab die Anzahl an Asthmaanfällen, zugleich verbesserte sich ihre Lebensqualität. Außerdem konnte die Dosis anderer Medikamente, insbesondere Glukokortikoide, reduziert werden. Dagegen verbesserten sich die Lungenfunktionswerte nicht. Auch sprechen nicht alle Patienten gleich gut auf den IL-5-Antikörper an. Die Gründe dafür sind bislang unklar. Wissenschaftler arbeiten daran, Patienten, die auf Mepolizumab ansprechen, in der Praxis besser erkennen zu können.

 

Anwendung

Mepolizumab ist zugelassen zur Zusatzbehandlung erwachsener Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das auf eine Standardtherapie nicht ausreichend anspricht, auch bezeichnet als refraktäres Asthma.
Das Mittel sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem refraktärem eosinophilem Asthma verschrieben werden. Mepolizumab wird unter die Haut (subkutan, in den Oberarm, den Oberschenkel oder die Bauchdecke) gespritzt und darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Mepolizumab wird einmal alle vier Wochen angewendet und ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Allerdings sollte die Ärztin/der Arzt mindestens einmal jährlich prüfen, ob es notwendig ist, die Behandlung fortzusetzen. Wichtige Kriterien hierbei sind die Beurteilung des Schweregrades, und wie effektiv die Therapie akute Verschlechterungen (Exazerbationen) unter Kontrolle hält.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht ausreichend untersucht.

Wichtige Nebenwirkungen

Nach der Verabreichung von Mepolizumab können selten akute und verzögerte systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, beispielsweise Anaphylaxie, Nesselsucht (Urtikaria), Schwellungen an Haut und/oder Schleimhaut (Angioödem), Hautausschlag, Bronchialkrämpfe und Bluthochdruck. Diese Reaktionen entwickeln sich im Allgemeinen innerhalb von Stunden nach der Verabreichung, sind in einigen Fällen jedoch auch verzögert (typischerweise innerhalb einiger Tage). Sie können auch nach langfristiger Anwendung das erste Mal vorkommen. In klinischen Studien traten sehr häufig (bei mindestens einem von zehn Behandelten) Kopfschmerzen auf. Zu den häufigen Nebenwirkungen (bei mindestens einem von 100 Behandelten) zählten verstopfte Nase, Schmerzen im Oberbauch, Ekzeme, Rückenschmerzen, Fieber, Infektionen der unteren Atemwege, der Harnwege und des Rachens sowie nicht-allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch Reaktionen an der Einstichstelle.

Reslizumab

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Antikörper sollten von erfahrenen Ärzten verordnet werden

Reslizumab ist – wie auch Mepolizumab - gegen den Immunbotenstoff Interleukin 5 (IL-5) gerichtet.
Diese spielt eine Schlüsselrolle im entzündlichen Geschehen bei Asthma bronchiale. Reslizumab bindet IL-5 und blockiert damit dessen Wirkung. Das Ziel der Therapie ist eine Verbesserung der Asthmakontrolle, indem die durch eosinophile Granulozyten vermittelte Entzündung reduziert wird. Unter der Therapie mit Reslizumab lassen sich niedrigere Zahlen von Eosinophilen im Blut und Auswurf feststellen. Damit sinkt das Risiko für akute Verschlechterungen (Exazerbationen). Nicht alle Patienten sprechen gleich gut auf den IL-5-Antikörper an.

 

Anwendung

Reslizumab wird angewendet als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Glukokortikoide (Kortison) in Kombination mit einem anderen Arzneimittel zur Erhaltungstherapie nur unzureichend zu kontrollieren ist. Der Wirkstoff sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem, eosinophilem Asthma haben. Reslizumab wird als Infusion mit einer Dauer von 20 bis 50 Minuten in eine Vene (intravenös) einmal alle vier Wochen verabreicht.

Wichtige Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Gabe von Reslizumab wurden in Studien akute systemische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen beobachtet, die üblicherweise während oder innerhalb von 20 Minuten nach der Infusion auftraten. Die Patienten sollten deshalb für einen angemessenen Zeitraum danach von medizinischem Personal überwacht werden.
In Studien wurden anaphylaktische Reaktionen, die sich auf Reslizumab zurückführen lassen, als schwerwiegende Nebenwirkung bei 3 Patienten (0,19 %) berichtet. Diese Reaktionen traten während oder innerhalb von 20 Minuten nach Abschluss der Reslizumab-Infusion auf. In mindestens einem von 100 Fällen wurde ein vorübergehender Anstieg des Enzyms Kreatinphosphokinase im Blutserum gemessen.

Benralizumab

Anders als Reslizumab und Mepolizumab ist Benralizumab nicht gegen den Immunbotenstoff IL-5 gerichtet, sondern gegen Rezeptoren, die diesen Botenstoff binden und so Signale an Zellen weiterleiten. Indem sich Benralizumab an diese Rezeptoren heftet, sorgt es dafür, dass ein Großteil der Eosinophilen verschwindet. So senkt es die Zahlen dieser speziellen weißen Blutkörperchen (Leukozyten) noch drastischer als die oben genannten Wirkstoffe. Auch das Risiko von akuten Verschlechterungen (Exazerbationen) des Asthmas wird so vermindert.   

Anwendung

Benralizumab ist angezeigt als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Glukokortikoide (Kortison)  im Kombination mit einem  lang wirksamen Beta-2-Agonisten (Beta-2-Sympathomimetika) unzureichend kontrolliert ist. Der Wirkstoff sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem Asthma haben. Benralizumab wird von medizinischem Fachpersonal subkutan (unter die Haut) gespritzt. Die ersten drei Dosen werden alle vier Wochen verabreicht, gefolgt von achtwöchigen Abständen. Benralizumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Auf Grundlage des Schweregrades der Erkrankung, dem Ausmaß der Exazerbationskontrolle und der Anzahl der Eosinophilen im Blut sollte ein Arzt oder eine Ärztin mindestens einmal jährlich über die Fortführung der Therapie entscheiden.

Wichtige Nebenwirkungen

Nach der Anwendung von Benralizumab wurden in Studien Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel Urtikaria) beobachtet. Diese Reaktionen traten in der Regel innerhalb von Stunden nach der Anwendung auf, in einigen Fällen jedoch auch (bis zu einige Tage) verzögert. Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Benralizumab abgesetzt werden.
Die in Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (acht Prozent) und Rachenentzündung (Pharyngitis) (drei Prozent). Zu den häufigen Nebenwirkungen (mindestens einer von hundert Behandelten) zählen zudem Fieber und Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Urtikaria und Hautausschlag. Reaktionen an der Einstichstelle waren ebenfalls häufig, etwa Schmerzen oder Juckreiz.

Letzte Aktualisierung: 12. März 2018 / Quellen
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12. März 2018
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Wissenschaftliche Beratung

Dr. Rüdiger Sauer
Lungenzentrum Ulm
Facharzt für Innere Medizin
Schwerpunkt Lungen- und Bronchialheilkunde